cnenjpkr

新聞動態

行業資訊

您當前的位置:首頁 > 新聞動態 > 行業資訊 > 談肝色變 肝病NASH的...

談肝色變 肝病NASH的探索之路

作者:medicilon   上傳日期:2019-06-18  閱讀次數:

在肥胖、糖尿病、代謝綜合征的人群中,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)全球患病率高達25%,普通成人非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患病率為3%~6%,并已成為肝硬化、肝細胞癌和肝移植愈來愈重要的因素。NAFLD是目前全人類的一大頑疾,由脂肪性病變,進展為NASH,肝硬化,最后發展為肝癌。
在美國,非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的發病率約占總人口的10%-46%,其中約10%-30%的患者會發展成為NASH。中國近年來的發病率也越來越高,來自上海和北京的流行病學調查結果顯示,普通成人B型超聲診斷的NAFLD患病率10年間由15%上升至31%以上。肝活檢檢查證實,NAFLD患者中NASH占41.4%,肝硬化占2%。我國作為傳統的肝病大國,情況也不容樂觀,在可以預見的未來,NASH將成為全球公共衛生的一個重大挑戰。
概述
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)又稱代謝性脂肪性肝炎,是非酒精性脂肪性肝(NAFL)的進一步進展,病理變化與酒精性肝炎相似,但無過量飲酒史的臨床綜合征,好發于中年特別是超重肥胖個體,其病因與一系列代謝紊亂疾病關系密切,如糖尿病、肥胖等,主要特征是肝臟脂肪堆積,同時伴有肝炎和肝損傷。這些癥狀均具有可逆性,如不加控制和治療病情會繼續惡化,逐漸發展為肝纖維化、肝硬化,甚至肝癌,后續過程具有不可逆性。肝纖維化雖然也還有逆轉的可能,但其治療具有更高的難度,至今也無有效藥物。那么在NASH的階段控制并治愈疾病則直觀重要。對于NASH的治療,至今仍無有效的藥物,只能通過控制體重、血脂等來穩定病情的發展。

肝癌形成過程

▲肝癌形成過程
發病原因
NASH發病原因較為復雜,是胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的獲得性代謝疾病,作為單純性脂肪肝發展為肝纖維化的一段病理階段,該病常見于II型糖尿病、高血壓、高血脂以及肥胖患者。NASH的發病機制尚未十分明確,遺傳易感性與多元代謝的相互作用可能是其主要發病因素。最近的研究表明,NASH的發病與胰島素抵抗、氧應激及脂質過氧化損傷、促炎癥細胞因子、脂肪細胞因子以及線粒體功能障礙等有相關性。
對于NASH,目前最有效的緩解手段是體重控制和生活習慣的調整,當減重超過10%時,45%的患者病情得到改善,90%的NASH可消退,膳食中降低高脂高糖食物的攝入也能起到一定的效用。鑒于目前還沒有針對NASH的有效藥物上市,因此,調整飲食結構、減肥是目前最佳的治療手段。
NASH靶點藥物
NASH 的發病機理復雜,病程漫長,發病機制至今仍不明確,因此在研藥物的作用靶點相對分散,有的甚至作用靶點也不明確。目前NASH治療靶點主要有作用于糖脂代謝調節的過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)激動劑、作用于膽汁酸通路的法尼酯衍生物X 受體(FXR)激動劑、抗炎作用的化學趨化因子受體2(CCR2)-5(CCR5)拮抗劑、選擇性磷酸二酯酶(PDE)抑制劑、抗凋亡作用的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase)抑制劑和1w’凋亡信號調節激酶1(ASK1)抑制劑等。
根據informa數據庫,用于治療NASH藥物進入臨床試驗的有50幾個,有多個藥物已經進入到臨床2/3期,而3期臨床新藥成功率較低(低于10%),因此NASH領域尚無已上市有效藥物。
NASH的特點及藥物開發難點
NASH按纖維化程度可分為F0(無纖維化)至F4(肝硬化),NASH起病隱匿且進展緩慢,平均7——10年進展1個級別,遠超正常臨床試驗周期,并且診斷困難,目前臨床診斷金標準仍為肝組織活檢(病人招募難度大),患者主要死因為心血管疾病和肝外惡性腫瘤,肝病死亡排名第3,因此對藥物安全性要求極高,尤其在心血管方向。
市場前景及發展趨勢
鑒于脂肪性肝炎及伴發的纖維化具有發病率高、有效治療藥物缺乏的特點,治療脂肪性肝病的相關新藥研發靶點覆蓋脂肪肝前中后不同階段和不同機制,管線豐富,市場前景廣闊。
目前尚無針對有效治療脂肪性肝病相關的新藥上市,NAFLD新藥研發的臨床前和臨床試驗都面臨巨大挑戰。聯合用藥成為治療脂肪肝及其相關并發癥的重要趨勢,開發有效治療脂肪肝的新藥需求巨大。
美迪西在NASH新藥評價方面具有豐富的經驗和有效的動物模型,包括高脂飼喂誘導的金黃地鼠、大鼠模型,MCD飼料誘導的小鼠模型等。并且具有針對NAFLD纖維化階段的有效評價模型,包括:TAA誘導的肝纖維化(大鼠)、復合因素法誘導大鼠肝纖維化模型(大鼠)、ConA誘導的小鼠肝纖維化(小鼠)、豬血清致免疫性大鼠肝纖維化模型(大鼠)等。
美迪西藥效部位于上海張江高科技園區的藥谷中心,經過多年的經驗累積、多方驗證和長期實踐考驗,美迪西已經建立了完善的動物模型庫,可根據客戶的需求提供各種有效的動物模型來評價藥物的有效性。實驗動物有非人靈長類動物、犬、大小鼠、兔、豚鼠、小型豬等種類,能夠靈活地根據客戶的需求開發建立各種定制模型,滿足客戶不同類型的新藥研發需求。

上一篇:暫無上一篇

下一篇:【盤點】高選擇性mTOR抑制劑的研究進程

冰穴在线客服